中国制药企业必看！礼来/信达PD-1 BLA审评之际，FDA关于China-only肿瘤研究的决定备受关注！

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药时代编者按

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2021年12月20日，药时代发表文章“美国FDA发文抨击PD-1赛道扎堆、内卷、Me-too现象！”，受到同药们的关注，多家媒体转载。现在，我们继续跟踪报道。希望对中国行业和企业有点滴帮助。水平、时间有限，错误难免，欢迎批评、指正！

今年12月14日，在Biopharma Congress线上会议中，包括多位FDA官员在内的专家们讨论了许多重要的话题，包括：FDA最好的监管决定和最差的监管决定是什么；渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm批准回溯；一年后的FDA会是什么样子，等等。其中一个话题与中国制药企业密切相关。FDA肿瘤卓越中心主任Rick Pazdur医学博士表示，依赖来自单个国家（例如中国）的患者数据的新药申请存在问题，与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰，而多样性是至关重要的。

Rick Pazdur医学博士（图片来源：AACR）

FDA即将对礼来/信达（Innovent）的PD-1抑制剂sintilimab（信迪利单抗）针对非鳞状非小细胞肺癌的BLA申请举办咨询委员会审评。该BLA由礼来与中国公司信达合作提交，数据基于仅在中国进行的III期研究。2022年2月10日肿瘤药物咨询委员会（ODAC）将讨论该申请。

针对礼来/信达BLA申请的ODAC会议对于其它依赖中国数据的正在开发的肿瘤产品具有重要的指导意义，甚至可能会影响到其它治疗领域。

当被问及如何看待这方面的现状时，Pazdur博士表示，单国试验是有问题的，必须受到重视和认真的讨论，这对未来的药物开发具有广泛的影响。

就信迪利单抗的BLA而言，仅仅有中国的数据似乎是导致FDA决定召开ODAC的主要原因。在提交申请时，礼来和信达表示FDA并未发现该申请存在任何潜在的提交方面的问题。信迪利申请的PDUFA日期是2022年3月中旬，这意味着FDA需要在明年3月中旬做出批准或拒绝批准的决定。

使用单一国家数据进行上市申报对FDA来说是一个新问题：虽然该机构有时批准了完全依赖于美国以外数据的申请，但基于从单个国家收集的数据（虽然并非没有优势）的申请还是第一次，给FDA带来了各种各样的挑战。

在会议期间，Pazdur博士总结了当申办方依赖单一国家数据进行申请时需要解决的三个主要问题。

第一个问题是，根据来自一个非美国的国家/地区的数据批准申请是否与增加参与临床试验的患者多样性的呼吁背道而驰。

“过去18个月我们一直在谈论临床试验的多样性和如何鼓励少数群体的入组，您如何协调这种对话与仅根据没有美国患者的中国数据来批准药物呢？”

他也指出这可能有违ICH关于临床试验中种族多样性的指南。该指南可追溯到1998年，讨论了将在一个地区进行的研究“桥接”到新地区的方法，尽管当时的ICH指南仅包括日本和欧洲。

第二个问题更广泛，涉及市场上PD-1/PD-L1药物的扎堆、内卷。目前已经有7款针对该通路的抗体获批上市，超过85个适应症，此外还有33款新药正在开发中。

Pazdur博士反问到：我们到底需要多少PD-1/PD-L1药物？

他曾在2019年AACR的年会上发表了类似的观点。

Pazdur博士和FDA肿瘤学卓越中心首席医学官Julia Beaver医学博士在12月15日出版的《新英格兰医学》杂志上发表了一篇题为“The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development”的观点文章，详细分享了他们的见解。

文章题目“检查点抑制剂开发的狂野西部”

他们争辩说，需要努力遏制这个现象，以防止me-too药物的泛滥。他们还指出了China-only研究存在的问题：

• 一些试验针对主要发生在亚洲的疾病，例如鼻咽癌，在美国招募的人数很少，西方公司忽略了这方面的药物开发。然而，一些申办方采用了策略，重复已批准的检查点抑制剂的试验，以获得美国对该适应症的批准。这些申办方受益于先前试验的结果、终点、统计计划和效果大小等方方面面的知识，从而降低了他们的风险。如果这些药物是在美国被开发，用于已有批准药物的适应症，则可能需要进行大型非劣效性试验，将新的检查点抑制剂与已获批的抗体进行头对头比较。

Pazdur博士决定将检查点抑制剂类作为处理“悬而未决的”加速批准的容易的切入点，这些加速批准的相关验证性试验要么失败要么被推迟。

最后，Pazdur博士指出了在针对中国患者的试验中“复制”美国或其它西方国家的数据这一更广泛的伦理问题。

这背后的伦理是什么？显然，您向患者群体提供药物，而该药物不是已获中国NMPA批准的PD-1；但另一方面，批评者可能会强调大家应该致力于以统一的标准批准药物。

Pazdur博士认为，解决问题的一个更好的方式是邀请中国加入FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）的多国平行审查计划，Project Orbis。

“这将解决我们在China-only试验方面看到的许多问题，并且确实是合乎伦理的做法，因为每个人都应该尽快获得药物。”

Pazdur博士于2019年启动了Project Orbis计划，主要是他自己主动发起的。

2019年9月17日，FDA正式宣布启动“Project Orbis”计划，该计划由成立于2017年1月19日的FDA肿瘤卓越中心制定，作为其“实时肿瘤学审评计划”的一部分。Orbis来自拉丁文，有“地球、眼睛”的意思。Orbis 计划为FDA和其它国家、地区的监管机构提搭建了一个合作机制和框架，允许不同监管机构共同审评审评肿瘤药品的申请。美国FDA、澳大利亚药物管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）、加拿大卫生部（Health Canada）是参加该计划的首批成员。

（图片来源：FDA官网）

同一天，FDA宣布Project计划正式启动的同时也宣布了该计划的第一项成果。FDA、TGA、加拿大卫生部三方加速批准默沙东的Keytruda与卫材的Lenvima组合疗法，治疗特定的晚期子宫内膜癌患者。

美国时间2019年11月21日，FDA与TGA和加拿大卫生部合作，同步批准了阿斯利康的第二代BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib）新适应症，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）或 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。这种新批准为CLL或SLL患者提供了新的选择。这些申请比FDA的PDUFA日期提前了四个月。之前FDA授予了该药物“优先审评”和“突破性疗法”资格。（参考：FDA批准新药上市，连声招呼都不打！）

“今天，作为美国、澳大利亚和加拿大合作项目（称为Orbis项目）的一部分，美国批准了这款针对慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤患者的新治疗选择。FDA的Orbis项目为FDA的国际合作伙伴提供了同时提交和审评肿瘤药物申请的框架，” Richard Pazdur医学博士评论道。“我们很高兴继续与我们的澳大利亚和加拿大同行合作，为患者提供新的治疗选择，同时FDA希望未来与其它国家合作，共同进行药物审评。

这应该是Orbis计划的第二项批准。

在过去的两年里美国FDA已将该计划扩大到包括更多的国家——加拿大、澳大利亚、新加坡、瑞士、英国、巴西和以色列，30多个肿瘤药物已通过该计划获得平行批准。

再有四天，2021年就将与我们再见，2022年就将来到。2022年会带给我们哪些惊喜、哪些挑战呢？

药时代将继续报道，及时分享有价值的资讯。欢迎广大中国制药企业关注！

参考资料：

• China-Only Oncology Studies Are “Problematic," FDA's Pazdur Says Ahead Of Landmark Review For Lilly/Innovent PD-1 Inhibitor; Diversity ls Overarching Goal
• 其它公开资料

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